暨大团队建立中药重要杂环中间体提纯关键技术

记者日前从暨南大学获悉，该校药学院孙平华教授团队针对中药及天然药物中杂环活性成分的化学结构和电子排布的特性，遵循工业化生产的习惯，利用多学科的交叉结合，经过十多年的科技攻关，建立了新型药物重要杂环中间体的提取纯化生产技术，突破了多项关键技术瓶颈和专利壁垒，已成为了药物杂环研发领域具有一定示范作用的代表性工作。
中医药是我国独特的卫生资源，也是重要的民族产业。杂环，尤其是氧氮杂环是中药与天然产物中最常见的活性结构之一，同时也是药物活性中心的主体。孙平华教授团队创新和提升了多种杂环中间体的提取分离纯化技术，首创多种药物重要杂环中间体的合成技术，为提高反应收率、降低生产成本、优化生物活性发挥了重要作用，实现了中药新型含氮杂环活性成分的高通量筛选及中药活性成分和药物中间体可视化监测。
上述新研究成果，显著提高了中药、天然产物及相关化工原料和中间体的生产和研发效率，为提高反应收率、降低生产成本、优化生物活性、完善质控标准，进而提升产品质量和产量发挥了重要作用。这些成果分别在广州白云山汉方现代药业有限公司、华润三九医药股份有限公司和珠海联邦制药股份有限公司等多家公司进行了应用，解决了多项重要杂环中间体的生产、分离纯化以及分析应用关键技术难点，为提升杂环中间体的产品质量、生产效能作出了贡献。近三年销售额超37亿元，利润超12亿元。
以创新和提升提取分离纯化技术为例，他们首创了“五步法”结合粗品浓缩-正相硅胶柱柱层析-氯仿/二乙胺梯度洗脱-重结晶的工艺流程从长春花中制备高纯度长春地辛;首次采用闪式提取-真空减压浓缩-阳离子交换树脂吸附-纳米膜浓缩-喷雾干燥的工艺路线，实现洋金花总碱的大规模工业化生产;通过新型工业制备色谱纯化方法对长春瑞滨进行纯化，得到并鉴定出多种酒石酸长春瑞滨衍生物。这些提取分离纯化技术克服了现有提取方法时间长、能耗大、污染严重、成本高的缺陷，有效提高了收率并降低了生产成本，非常适合工业化大生产。
针对中药复杂体系中，杂环药物及其中间体的生产与分离分析难题，引入高收率、低能耗、绿色环保的重要杂环中间的生产关键技术，根据杂环中间体的结构特点、电子排布以及理化性质特点，采用高值化分离纯化技术、优化关键中间体的成环反应、创新仿生合成技术路线，这些杂环中间体的合成工艺技术已应用到系列抗菌药物产品：赛乐林、赛乐欣、阿莫仙、强力阿莫仙、安必仙、他唑仙等生产中。同时珠海联邦制药股份有限公司中山分公司应用α, β-不饱和内酯及其衍生物的合成关键技术，成功制备了系列α, β-不饱和内酯(溴代呋喃酮)的原料及中间体，进而获得候选新药。
在中药新型含氮杂环活性成分的高通量筛选及中药活性成分和药物中间体可视化监测领域，孙平华教授团队将具有微量、高通量、微型化和自动化的微阵列芯片技术(Microarray)与高灵敏、高指纹特性、高信噪比、高分辨率和检测速度快的表面增强拉曼光谱(SERS)技术联合，构建了一种能实现中药和天然产物有效活性成分、药物反应中间体的高通量多组分快速筛选检测的微阵列芯片分析方法和平台，高效准确的为新药开发提供先导化合物。同时开发出了相应的药物中间体的SERS微阵列芯片检测试剂盒，为快速、灵敏、高通量检测天然产物活性成分提供理论和方法，具有重大的实际意义。在该领域形成了具有自主知识产权的关键筛选技术与检测方法。
记者了解到，该团队在杂环领域的研究已发表论文67篇，其中SCI论文62篇，含多篇ESI高被引论文，代表性成果在Organic Letters， Analytical Chemistry等学术期刊上发表，并获授权发明专利15项。同时培养出广东省杰出青年1名，广州市珠江科技新星3名，广东省特支计划青年拔尖人才1名，珠江人才计划青年拔尖人才1名;以及硕士研究生52名、博士研究生8名和高级工程技术人员32名。